Natural Selection verbindet First-Person-Shooter mit Echtzeitstrategie, sofern das Marines-Team auf den Commander hört. In den Gefechten zwischen den Marines und den Kharaa getauften Aliens sammeln Spielercharaktere Erfahrung und können auf Upgrades wie Waffen oder Ausrüstung bzw. bei den Aliens spezielle Fähigkeiten zugreifen. Das fertige Natural Selection 3.0 beseitigt laut seines Entwicklerteams viele Fehler der bisher erschienenen fünf Betaversionen.